Los fagos jumbo les encanta matar bacterias, ¿podrían usarse como antibióticos?

Los fagos son virus que atacan las bacterias inyectando su ADN, luego usurpando la maquinaria bacteriana para reproducirse. Finalmente, hacen tantas copias de sí mismas que estallaron las bacterias. Al observar este proceso en un tipo único de virus llamado fago jumbo, los científicos esperan aprender cómo hacer nuevos antibióticos que puedan abordar la creciente crisis de resistencia.

El fago jumbo tiene más de cuatro veces el ADN de un fago promedio. Usa esto material genético para crear un espacio restringido en el interior bacterias donde puede copiar su ADN mientras está rodeado por un escudo protector hecho de proteína.

Los investigadores de UC San Francisco han descubierto que el escudo funciona a través de un conjunto de «apretones de manos secretos». Permiten que solo pasen un conjunto específico de proteínas útiles.

Todos los apretones de manos involucran una proteína central grande. Tiene una forma que le permite usar diferentes partes de sí mismo para detectar y reconocer diferentes proteínas y otorgarles el paso.

«Esto no es lo que esperábamos ver en absoluto», dijo Joseph Bondy-Denomy, Ph.D., profesor asociado de microbiología e inmunología en UC San Francisco y autor principal del estudio, que aparecer 5 de febrero en Naturaleza.

«Es algo sorprendentemente complicado que haga un fago», dijo.

Apretones de manos secretos

Jumbo fagos pertenecen a un grupo de virus llamados bacteriófagos, o fagos para abreviar, que se descubrieron hace más de un siglo. Inicialmente, los fagos fueron vistos como una forma de tratar las infecciones bacterianas, porque son inofensivas para los humanos y pueden matar bacterias específicas mientras dejan a otros solos.

El interés desapareció una vez que se desarrollaron las drogas antibióticas, pero la urgencia de encontrar nuevas formas de combatir las bacterias resistentes a los antibióticos lo generan una vez más.

Los científicos comenzaron a trabajar en fagos jumbo en el principios de los años ochenta Pero no fue hasta 2017 que los investigadores de UCSF y UC San Diego trabajaron juntos para identificar la proteína flexible que constituye el escudo.

En 2020, Bondy-Denomy lideró un estudio que muestra que el escudo de proteínas protege el ADN del fago de los ataques por las defensas de las bacterias.

Él y Claire Kokontis, BS, un estudiante graduado, sospecharon que este escudo puede dar a los fagos jumbo distintos ventajas sobre los fagos regulares cuando se trata de usar estos virus contra las infecciones.

Los investigadores querían aprender cómo el escudo reconoce las proteínas útiles y les da paso al área protegida.

El secreto, descubrieron, era un grupo de proteínas hechas por el fago que interactúa de manera inesperada.

En el centro había una proteína de fago kokontis llamada importador1 o imp1. Para que las proteínas se importaran al espacio protegido, tuvieron que interactuar con Imp1.

Los investigadores también encontraron un conjunto adicional de proteínas importadores que ayudan a IMP1 a traer proteínas externas a través del escudo.

La interacción entre Imp1 y una proteína fuera del escudo debe ser justo antes de que la proteína obtenga el visto bueno para ingresar al área protegida.

«Es como un apretón de manos secreto entre dos amigos», dijo Bondy-Denomy. «Los que tienen el derecho apretón de manos Obtenga el OK, y los otros son arrojados «.

Para ver exactamente cómo se veían esos apretones de manos, Kokontis mapeó la superficie de la «mano» de Imp1 a nivel molecular.

El mapa reveló que cada proteína de fago que está permitida en el área protegida tiene su propia forma única de interactuar con la mano Imp1: una proteína toca un pulgar, otro dedo, otro con un dedo diferente.

Esta variedad de combinaciones permite al grupo de proteínas importadores reconocer una variedad de apretones de manos.

Una nueva forma de hacer antibióticos

Los investigadores hicieron su trabajo utilizando bacterias de Pseudomonas, que eligieron porque es notorio por su resistencia a la mayoría de los antibióticos.

Lo que aprendieron ayudará a los científicos a mejorar un enfoque antiguo que se quedó una vez que los antibióticos se habían convertido en estándar. Llamada terapia de fago, implica combatir una infección con otra. Primero, un humano se infecta por bacterias. Entonces el humano usa un fago para matar las bacterias.

Pero las bacterias se apresuran a desarrollar nuevas defensas. Una vez que hayan ideado una forma de superar el escudo protector del fago, matarán los fagos.

Comprender exactamente cómo el trabajo de apretones de manos secretos del escudo ayudará a los científicos a diseñar fagos que puedan resistir estos cambios evolutivos.

El laboratorio de Bondy-Denomy ya ha desarrollado un método basado en CRISPR para realizar los cambios genéticos necesarios para esta familia específica de fago.

Los científicos también pueden emplear ese conocimiento para diseñar fagos jumbo que producen drogas o luchar contra los cánceres causados ​​por infecciones bacterianas.

«Estamos en el punto de partida de darnos cuenta de todo este potencial», dijo Kokontis. «Al manejar la ciencia básica de cómo funcionan estos fagos, estamos sentando las bases para adaptarlas a la lucha contra las enfermedades».