Cómo ayudan a la inserción de la membrana y pueden afectar los trastornos genéticos

La membrana grasa que rodea cada célula viva es un entorno vibrante donde tienen lugar innumerables procesos biológicos. Esta membrana protege la célula de su entorno y la divide en compartimentos internos; Es responsable del metabolismo, la producción de energía, la comunicación con otras células y mucho más. La mayoría de estos procesos son realizados por proteínas incrustadas dentro de la membrana celular.

En un nuevo estudio publicado recientemente en Comunicaciones de la naturalezaInvestigadores del laboratorio del Dr. Nir Fluman en el Instituto de Ciencia Weizmann revelaron que miles de proteínas confían en sus «colas» para integrarse con éxito dentro de la membrana y realizar sus funciones. Los investigadores mostraron además que los cambios en esas colas podrían ser responsables de trastornos genéticos raros en humanos.

Mientras que algunas proteínas solo cruzan la membrana una vez, muchas lo hacen varias veces, como un hilo tejido en un pedazo de tela. Estas proteínas están formadas por tres elementos estructurales: hélices incrustadas dentro de la membrana, bucles que conectan estas hélices y colas, «extremos de hilos» que se encuentran al comienzo del primer hélice y al final del último.

El mecanismo similar a la máquina de coser que teje la mayoría de las hélices de proteínas en la membrana se descifró hace décadas. Como parte del proceso de incrustación, el ribosoma, la máquina de producción de proteínas de la célula, ataca a la membrana y, cada vez que una hélice se empuja fuera de la línea de producción porque se produce la siguiente hélice en la cadena, la máquina de coser la atrapa y teje en la membrana.

Sin embargo, pueden surgir problemas en la última etapa del proceso, cuando la hélice final permanece atascada en la tubería y es inaccesible para la máquina de coser. Si esa hélice no se puede tejer con éxito en la membrana de la célula, toda la proteína no funcionará.

En el nuevo estudio, dirigido por los Dres. Ilya Kalinin y Hadas Peled-Zehavi del laboratorio de Fluman en el departamento de ciencias biomoleculares de Weizmann, los investigadores buscaron descubrir la solución evolutiva al problema de la hélice final.

Ya se sabía que algunas proteínas tienen una solución incorporada: sus colas son lo suficientemente largas como para garantizar que, cuando se producen, la última hélice se empuja de la línea de producción para que pueda tejer con éxito en la membrana antes de la producción de La proteína termina. Por el contrario, muchas proteínas, alrededor de 1.400 en el cuerpo humano, no tienen tanta suerte: sus colas son simplemente demasiado cortas.

Los investigadores encontraron que durante el proceso evolutivo, estas colas cortas desarrollaron propiedades hidrofóbicas, lo que significa que repelen el agua y se sienten fuertemente atraídos por los lípidos grasos. Esto podría haberlos ayudado a cruzar desde el lado interno de la membrana grasa hasta su exterior, alojando así la hélice final dentro de la membrana.

Sin embargo, debido al grosor de la membrana grasa, el aumento en las propiedades hidrófobas por sí solas no es suficiente; Se necesita un proceso adicional para ayudar a las colas a cruzar la membrana. Para identificar este proceso, los investigadores silenciaron, uno por uno, cada mecanismo involucrado, y descubrieron que interrumpir una proteína llamada YIDC evitaba que la hélice final se tejiera en la membrana.

El descubrimiento de YIDC explicó por qué, en el curso de la evolución, las colas cortas adquirieron características hidrófobas. A diferencia del mecanismo de la máquina de costura, que transporta indiscriminadamente secciones de proteínas a través de la membrana utilizando un canal que asegura su paso, el YIDC aplana una cierta parte de la membrana ancha y grasa, ayudando a solo secciones que ya son naturalmente hidrofóbicas para cruzar la membrana más fácilmente. Esto resuelve efectivamente el problema de la hélice final.

Armados con estos hallazgos, los investigadores decidieron examinar si los problemas con colas cortas podrían explicar algunos de los Enfermedades genéticas raras en humanos. Utilizando una base de datos que contiene secuencias genéticas del ADN de los pacientes, identificaron cinco enfermedades genéticas causadas por mutaciones que dieron como resultado la pérdida de propiedades hidrofóbicas en la cola corta, incluido un defecto genético raro vinculado a la epilepsia y otro conectado a una condición inflamatoria.

Los investigadores pudieron rastrear los mecanismos de dos de las enfermedades y se dieron cuenta de que en ambos, las células no pudieron tejer en la hélice final de las proteínas, lo que provocó que las proteínas se volvieran disfuncionales. Además, estas proteínas no pudieron llegar a su destino adecuado, un orgánulo celular en el que se supone que deben funcionar, y se encontraron dentro de otro orgánulo que maneja proteínas defectuosas.

«Miles de mutaciones en proteínas de membrana conducen a enfermedades humanas, y no entendemos la mayoría de ellas», dice Fluman. «Si podemos descubrir qué secuencias de proteínas son importantes para llevar estas proteínas a la membrana para que puedan funcionar, como lo hicimos con aclarar la dinámica de las colas cortas, podemos comprender mejor estas misteriosas enfermedades genéticas y buscar tratamientos efectivos».